In 1938 synthetiseerde Albert Hofmann, toen werkzaam bij het farmaceutische bedrijf Sandoz, als eerste LSD-25. Er werd al langer geëxperimenteerd met de schimmel Moederkoren (Claviceps Purpurea), vanwege zijn geneeskrachtige eigenschappen. Hofmann was de onderzoeker die de substantie die we nu LSD noemen kon isoleren uit deze schimmel. LSD krijgt de toevoeging '25' omdat er ook vele andere chemische verbindingen onderzocht werden. Sandoz beslistte om deze ontdekking niet verder uit te werken, aangezien er bij dieren geen helende effecten werden vastgesteld. Hofmann ging vijf jaar later op z'n eentje weer aan de slag met LSD-25. Tijdens zijn onderzoek kreeg hij een miniscule hoeveelheid van de stof binnen, wat de eerste LSD-trip ooit als gevolg had. Het bedrijf kreeg nu wel interesse en onderzocht of de substantie nuttig kon zijn bij psychotherapie of alcoholverslaving. Zo verspreidde LSD zich langzaam in de wetenschappelijke wereld.
Het middel vond in de jaren '60 zijn weg naar de recreatieve wereld. Bekendste gebruiker was Timothy Leary. Hij promootte het middel, samen met vele kunstenaars, schrijvers,... LSD werd echter al snel en masse misbruikt. Dit leidde tot een aantal zelfmoorden en sommigen kregen last van psychoses en shizofrenie. Nog steeds zitten de extreme uitspattingen van deze hippie cultuur in het collectieve geheugen. Mensen als Timothy Leary hebben LSD een slechte naam bezorgd door hun te frequente gebruik en vooral de onvoorzichtige promotie van het middel. Dit leidde dan ook tot een verbod op middel. De V.S. probeerde de stof ook uit de wetenschappelijke en psychotherapeutische context te bannen, wat uiteindelijk ook lukte, ondanks de vele beschreven positieve effecten, vooral bij psychotherapie.
Na een pauze van drie decennia begon men in 2008 weer te experimenteren met LSD in de wetenschappelijke wereld. Het gaat om onderzoek i.v.m. psychotherapie voor terminaal zieke patiënten. Het middel bewijst ook zijn medische nut in onderzoek naar kuren voor clusterhoofdpijn. Deze experimenten gaan door in Zwitserland, waar Albert Hofmann leefde. Hofmann bleef hij het middel een aantal keren per jaar gebruiken met vrienden of collega's, zelfs nog toen hij al bejaard. Hij overleed in 2008 aan een hartaanval, toen hij de leeftijd van 102 bereikt had.