Samenvatting van de belangrijkste gegevens

ANATOMIE

Het mitralisklepsysteem (figuur 1.) bestaat uit vier delen en vormt de poort tussen linker atrium en ventrikel. In een functioneel samenspel met de twee voornoemden vormen annulus, twee klepbladen (figuur 2), chordae tendineae en papillairspieren samen een complex dat bepalend is voor de sufficiëntie van de gehele mitralisklep^1,2.

HISTOLOGIE
Histologisch gezien bestaan de klepbladen uit vier bindweefsellagen. Gaande van de atriale naar de ventriculaire kant: atrialis, spongiosa, fibrosa en ventricularis. Het is vooral op dit niveau waar zich de pathogenese van mitralisklepprolaps afspeelt, meer bepaald de toestand van het collageen (verhoogd type III en minder type I en V)³.

CYTOGENETICA
Cytogenetica is de studie van het chromosoom. Moleculaire genetica heeft betrekking op de studie van het genetisch materiaal op het niveau van de individuele nucleotidebasen die het DNA vormen. Dit kan onderzocht worden met onder andere fluoro in situ hybridisatie (FISH) waarbij de hybridisatie van een DNA probe aan de complementaire streng wordt gevisualiseerd met behulp van een fluorescerend reagens. Zo kan dan een specifieke sequentie worden opgespoord. Een andere methode hiervoor is de vergelijkende genoomhybridisatie (CGH) die vergelijkbaar is met FISH maar met het verschil dat het test-DNA niet met een kloon wordt vergeleken maar met een referentie-DNA, met als voordeel dat de test-cel niet gekweekt hoeft te worden, maar met als nadeel dat translocaties en inversies niet gedetecteerd kunnen worden. Wanneer de sequentie is geweten kan men van daaruit proberen om te mappen en linkage te zoeken. Er kunnen moleculair genetische tests gedaan worden in het kader van diagnostiek, carrierdetectie, presymptomatische diagnostiek en prenatale diagnostiek. Hierbij wordt vooral gebruik gemaakt van kwantitatieve fluorescentie PCR, of voor specifieke mutaties van Southern blotting en gentracking⁴.

DIAGNOSTIEK
Voor prenatale diagnostiek zijn een aantal mogelijkheden, met het daarbij behorende risico voor de ongeboren vrucht. Het is belangrijk de patiënt goed te informeren over deze risico’s en in samenspraak een weloverwogen keuze te maken.

Chorion villus sampling (C. V. S.)
Deze test wordt uitgevoerd op 11 a 12 weken zwangerschap. Bij deze procedure worden een aantal cellen weggenomen van de ontwikkelende placenta. Deze cellen zijn geschikt voor chromosoom, DNA en biochemische tests. Het risico op miskraam na chorion villus sampling ligt tussen de 1 op 20 en 1 op 100. Het resultaat van de test is normaal gesproken beschikbaar binnen 3 a 10 dagen.

Amniocentese
Deze test wordt gewoonlijk uitgevoerd op ongeveer 16 weken. Een kleine hoeveelheid van het vruchtwater wordt verwijderd. Hierin bevinden zich huid- en blaascellen van de foetus. Voordat geschikt DNA kan worden verkregen, moeten de totale cellen groeien in een laboratorium. Het resultaat zal daarom langer duren dan bij de vlokkentest. Het risico op miskraam na amniocentese is tussen de 1 op 100 en 1 op 150.

Foetale bloed sampling
Deze test is meer specialistisch en wordt gewoonlijk uitgevoerd op 18 tot 22 weken. Een kleine hoeveelheid foetaal bloed wordt genomen uit de navelstreng of een klein bloedvat in het foetale abdomen. Het risico op miskraam na foetale bloed sampling is ongeveer 1 op 100. Het risico op miskraam is hoger wanneer de test wordt uitgevoerd voor niet genetische redenen zoals resusincompatibiliteit^{4, 5}.

Prenatale echografie
Dit is een niet invasief onderzoek om een beeld te geven van de inhoud van de uterus. Het wordt routinematig gebruikt om de ontwikkeling van de foetus te volgen in de vroege zwangerschap en om te kijken naar structurele cardiale abnormaliteiten vanaf 20 weken.
Wanneer een specifiek risico bestaat dat een foetus aangedaan is door een genetische aandoening die structurele abnormaliteiten betreft, kunnen door een ervaren echografist gedetailleerde echo's worden gemaakt tijdens verschillende stadia in de zwangerschap. De foetus moet voldoende ontwikkeld zijn en defecten kunnen vaak pas worden uitgesloten na 20 weken zwangerschap^{4, 5}.

Echografie
De gouden standaard voor diagnose van mitralisklepprolaps is op dit moment tweedimensionale TTE of TEE, die een crosssectionele anatomie van verschillende componenten van het klepblad leveren. Een vierkamer doorsnede verkregen uit een apicaal vierkameraanzicht of nul graden doorsnede van midoesofagale TEE "snijdt" door A2L en P2L. Een apicaal of parasternaal lange as beeld door TTE en een equivalent lange as beeld door TEE (ongeveer 130 graden) levert een doorsnede door A2M en P2M. De metingen van de klepbladen ter hoogte van A2 en P2 worden doorgaans verkregen uit deze doorsnede en komen overeen met de chirurgische 

"hoogte" van de klepbladen door directe meting. En extra beeld dat klinisch bruikbare informatie geeft is het TEE 60 graden beeld (figuur 3). Dit beeld toont in het algemeen P3, P1 en de vrije hoek van het anterieure klepblad A3, A2 en A1 tijdens systole terwijl het anterieure klepblad zich uit het vlak beweegt tijdens diastole. In dit beeld is P2 niet zichtbaar tenzij het prolabeert. De commissurale schelpen zijn niet zichtbaar op deze doorsnede. Een transgastrisch korte as beeld levert de extra anatomische details van alle segmenten van de twee klepbladen. Volgens de huidige echografische criteria wordt mitralisklepprolaps gedefinieerd als een systolische opwaartse verplaatsing van de mitralisklepbladen van meer dan 2 mm. Bij klassieke mitralisklepprolaps is de maximale dikte van de klepbladen meer dan 5 mm, dit in tegenstelling tot de niet klassieke mitralisklepprolaps^{2, 6}.

MITRALISKLEPPROLAPS
Mitralisklepprolaps (MVP) is een aandoening waarbij de klep tijdens systole uitpuilt in het linker atrium en kent veel verschillende benamingen (systolic click-murmur syndroom, Barlow’s syndroom, floppy-klep syndroom en billowing mitral leaflet syndrome).
Ziektes waarbij mitralisklepprolaps kan voorkomen zijn⁶:

- Sikkelcelanemie

- Bindweefselaandoeningen: Marfan (75% heeft MVP)⁷, Ehlers-Danlos, osteogenesis imperfecta en pseudoxanthoma elasticum.

- Neuromusculaire aandoeningen: X-gebonden musculaire dystrofie en myotone dystrofie.

- SLE en polycystische nierziekten

- Acute reumatische koorts, ischemisch hartlijden en cardiomyopathie en bij 20% van de patiënten met een ostium secundum ASD.

ETIOLOGIE⁸
De ziekte van Barlow en fibroelastische deficiëntie zijn de twee dominante vormen van degeneratieve mitralisklepziekte. (tabel 1.)
Degeneratieve mitralisklepziekte refereert naar een spectrum van aandoeningen waarbij morfologische veranderingen in het bindweefsel van de mitralisklep structurele laesies veroorzaken, die normale functie van het mitralisapparaat verhinderen. Degeneratieve laesies zoals chordale elongatie, chordale ruptuur, klepbladweefseluitzettingen, en annulaire dilatatie resulteren in mitralisklepregurgitatie te wijten aan prolaps van het klepblad. In figuur 4 zijn de echografische verschillen te zien.

 

Tabel 1. De verschillen tussen de ziekte van Barlow en fibroelastische deficiëntie

DIFFERENTIATIE^8-12
Cardiologen verwijzen gemakkelijk asymptomatische patiënten met ernstige mitralisklepregurgitatie⁸ door naar een chirurg. Een goede differentiatie van het degeneratieve ziekteproces zou een kritische stap bij het doorverwijzen moeten zijn. De etiologie en resulterende laesies zijn namelijk bepalend voor de gebruikte hersteltechniek. Wanneer bijvoorbeeld de echocardiografie een ernstige ziekte van Barlow toont met een prolaps van beide klepbladen op meerdere segmenten met annulaire calcificatie, betekent dit dat er een posterieure klepbladresectie, een ‘sliding’ klepbladplastie, een annulaire decalcificatie, een chordale transfer of substitutie, een papillairspierverplaatsing en een grote annuloplastie nodig zijn voor een succesvol herstel. Dit is vooral belangrijk voor chirurgen die minimaal invasieve technieken aanbieden, omdat jonge patiënten die zulke technieken zoeken vaak asymptomatische patiënten met de ziekte van Barlow zijn. Omdat bij fibroelastische deficiëntie de laesies minder uitgesproken zijn is de ingreep minder complex.
Voor de duurzaamheid van de reparatie geldt als belangrijk aspect dat een residuele regurgitatie minimaal moet zijn. Om dit te bekomen is het van belang dat een patiënt op het juiste moment geopereerd wordt. Opereren bij iemand zonder klachten is vaak zinvol. Als men wacht tot uitgesproken symptomen aanwezig zijn, neemt de kans op een succesvolle ingreep af.
Hoewel het herstel van degeneratieve mitraliskleppen reeds 30 jaar wordt gedaan, blijft de outcome op lange termijn slecht gedefinieerd door gebrek aan gegevens over de differentiatie tussen de twee voornoemde vormen . Hoewel beschikbare data aangeven dat patiënten met een prolaps van de twee klepbladen een hogere kans hebben op recidiverende middelmatige tot ernstige mitralisklepregurgitatie en heroperatie, kan men vanuit deze gegevens niet differentiëren volgens etiologie. Differentiatie van degeneratieve ziekte is in de toekomst van kritisch belang voor de opheldering van zaken als duurzaamheid en resultaten van de mitralisklepreparatie. De mitralisklepreparatie heeft wel de voorkeur boven een klepvervanging.

PREVALENTIE¹³
In 1948 werd een grote populatiestudie gedaan die in 1971 werd hervat met de verwanten van het originele cohort. In deze studie werden M-mode echocardiografische bevindingen van mitralisklepprolaps gemeld bij 264 van de 4967 individuen. De prevalentie was 2,5% bij mannen en 7,6% bij vrouwen. De relatie tussen leeftijd en prevalentie van mitralisklepprolaps bleek een omgekeerde U-vormige curve met de laagste prevalentie (0,3%) bij kinderen, de hoogste prevalentie bij adolescente vrouwen (15%), gevolgd door een verdere reductie bij volwassenen (tot 1,8% bij onderzoekspersonen van 80 jaar en ouder).
Een leeftijdsafhankelijke uiting van mitralisklepprolaps bleek uit verscheidene andere studies gebaseerd op M-mode echocardiografie. Bij een van die studies bestond bij ongeveer 6% van de neonaten een echocardiografisch bewijs voor mitralisklepprolaps bij een nog relatief onderontwikkeld linker ventrikel. De incidentie van mitralisklepprolaps in de late kindertijd en adolescentie was rond de 1%. Bij een familiestudie bleek 46% van de eerstegraads verwanten boven de 20 jaar een echocardiografische mitralisklepprolaps te hebben, terwijl slechts 16% beneden die leeftijd was aangedaan.
Een van de meest interessante en consistente bevindingen ten aanzien van mitralisklepprolaps is de correlatie met de asthenische lichaamshabitus. Als de anorexiapatiënten in gewicht toenamen, tot 80% van hun normaal lichaamsgewicht, verdween het echocardiografische bewijs voor mitralisklepprolaps. Volgens de klep-ventrikel-disproportietheorie is mitralisklepprolaps het resultaat van overmatig mitralisklep weefsel of van een inadequate afmeting van het linker ventrikel. De afmeting van het linker ventrikel bleek gereduceerd te zijn bij patiënten met anorexia nervosa. Mitralisklepprolaps blijkt een rol te spelen bij cardiale aritmie zoals voorkamerfibrillatie, die veelvuldig worden gevonden bij deze patiënten¹⁴.

Tabel 2. Prevalentiecijfers op basis van verschillende studies

KLINIEK¹⁹
De auscultatoire bevindingen zijn een midsystolische click en/of een laat systolisch geruis.
De anamnese van asymptomatische mitralisklepprolaps is zeer variabel. Complicaties als hartfalen, mitralisklepregurgitatie, bacteriële endocarditis, tromboëmbolisme en voorkamerfibrillatie zijn weinig frequent en bij slechts 3% van de patiënten aanwezig. De meest voorkomende etiologie van systolische mitralisklepregurgitatie bij patiënten die worden doorverwezen voor chirurgie blijft de myxomateuze degeneratie (29-70% van de gevallen).

HISTOPATHOLOGIE³
De belangrijkste histologische kenmerken zijn een proliferatie van de spongiosa van de klepbladen en de vervanging van het klepbladcollageen door mucopolysaccharidezuur. Hierdoor treden fibrose van de oppervlakte van de klepbladen, verdunning en/of elongatie van de chordae tendineae en ventriculaire frictie laesies op. De chordae ruptureren eventueel, wat dan nog meer regurgitatie geeft. Hoewel de grote meerderheid van de individuen zich presenteert met een klassieke floppy myxomateuze klep, hebben sommige patiënten een atypische vorm van de ziekte. Bijna 40% van de chirurgische kandidaten heeft een fibreuze dysplasie van de mitralisklep, een afgezwakte vorm van een floppy mitralisklep gekarakteriseerd door dunne, bijna doorschijnende klepbladen.

BEHANDELING^10-11
Hoewel cardiale symptomen zoals aritmieën en gevolgen van regurgitatie soms behandeld kunnen worden met medicatie, is de enige manier tot herstel van de klepbladen een chirurgische ingreep. De voor- en nadelen van een dergelijke ingreep moeten echter goed tegen elkaar worden afgewogen. Observatie van de patiënt met ernstige mitralisklepregurgitatie anticiperend op de ontwikkeling van ernstige symptomen, leidt tot een hoge incidentie van postoperatieve complicaties en een slechtere overleving op lange termijn. Daarentegen worden de beste chirurgische resultaten bekomen bij patiënten met weinig tot geen symptomen en geen tekens van linker ventriculaire dysfunctie. Uit een studie is gebleken dat in geval van een klepreparatie de tienjaarsoverleving 68 ± 6% was, tegen 52 ± 4% voor patiënten die een klepvervanging ondergingen¹⁰.

GENETICA
Mitralisklepprolaps kan sporadisch of familiaal zijn, zowel autosomaal dominant als X-gebonden. Men heeft reeds verschillende loci gevonden op de chromosomen 16, 11 en 13 die gelinkt worden aan mitralisklepprolaps. Familiale genetische linkage studies werden uitgevoerd om de loci voor mitralisklepprolaps te mappen. In 1999 werd de eerste locus gemapt op chromosoom 16p11,2-p12,1²⁰. De maximale LOD-score was 5,6. Doorbraken in recombinatietechniek beschreven een regio van bijna 5 mb, maar een specifieke mutatie verantwoordelijk voor de ziekte werd niet gevonden. Enkele jaren later werd een tweede locus voor mitralisklepprolaps gemapt op chromosoom 11p15,4²¹, waarvan men aannam dat dit een autosomaal dominante ziekte met leeftijdsafhankelijke penetrantie betrof. Een derde chromosomale locus voor mitralisklepprolaps werd gemapt op chromosoom 13q31,3-q32,1²² met een LOD-score van 3,17. Het haplotype betrof een chromosomaal segment van meer dan 8 mb.
Voor een vierde locus, die gelegen is op chromosoom X en al in 1969 werd ontdekt²³, is het gelukt om een mutatie in het filamine A gen te vinden. De betreffende missense mutaties zijn G288R, P637Q, en V711D. Zij veroorzaken verandering in de eiwitsynthese en daarmee een polariteitsverandering die de eiwitfunctie verstoort. Filamine A dient ter inhibitie van Smad, een TNF-β inhbitor. Het is een fosfoproteïne dat actinefilamenten kruiselings verbindt en het actine cytoskelet aan het plasmamembraan bindt door interactie met actine en membraanproteïnes zoals β-integrines. Filamine bestaat uit een actinebindend domein aan de N-terminus en 24 homologe repeats die de ruggengraat van het proteïne vormen. Iedere repeat bestaat uit 7 antiparallelle β-ketens die in 2 β-vlakken gerangschikt zijn. Filamines bestaan in vivo als dimeren gemedieerd door interacties tussen de C-terminale sequenties. Uit het onderzoek is tevens gebleken dat deze mutatie niet alleen mitralisklepprolaps kan veroorzaken, maar ook van invloed kan zijn op de andere hartkleppen.

LEVENSKWALITEIT²⁴
Er is een onderzoek gedaan naar de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit van kinderen met mitralisklepprolaps en de impact van de klinische symptomen hier op. Met behulp van een vragenlijst die het fysiek welbevinden, het psychologisch welbevinden, autonomie en ouders, vrienden en sociale ondersteuning en school in kaart brengt, werd vooral daling gevonden van gezondheid en eigen fysieke activiteit. De resterende bestudeerde dimensies van levenskwaliteit bleken vergelijkbaar met gezonde kinderen. Binnen de populatie van kinderen die lijden aan mitralisklepprolaps heeft de frequentie van klinische symptomen echter ook effect op de verschillende dimensies van levenskwaliteit.