Pathomorfologie van de mitralisklepprolaps

Prolaps van de klepbladen van de mitralisklep beschrijft de situatie waarin tijdens ventriculaire systole de klepbladen uitstrekken boven het dak van de atrioventriculaire junctie en dus in de caviteit van het linkeratrium. Dit wordt normaal voorkomen door een goedwerkend tensieapparaat bestaande uit de papillairspieren en de chorda tendinea.

Men spreekt van primaire versus secundaire prolaps. Voor ons is vooral de eerste van belang, dus de situatie waarbij geen andere oorzaak dan structureel abnormale klepbladen en chordae. Een primaire prolaps valt altijd samen met een “floppy mitral valve”

Hooding (overkapping): pockets tussen chordale inserties gericht naar het atrium, zonder zelf abnormaal te zijn.

Prolaps: 1) Ballooning: klepbladen coapteren tijdens de systole maar blijven uitstrekken boven de

      atrioventriculaire junctie. Hemodynamisch gezien geeft dit een klepprolaps zonder insufficiëntie.

  2) florid (bloeiend als een bloem): vrije randen boven de atrioventriculaire junctie. Dit geeft regurgitatie.

Pathologische bevindingen:
De atrioventriculaire junctie
Floppy valve = karakteristieke dilatatie ring/annulus. Deze dilatatie is evenredig met de graad van regurgitatie en wordt een probleem bij een dilatatie van 65% of meer. Bij ≤30% meer is de klep floppy maar nog competent in zijn taak. Een dilatatie van de junctie zelf komt minder voor. Wanneer er sprake is van een dilatatie van de junctie in combinatie met minimale regurgitatie zal dit eerder een primair (intrinsiek) dilatatieprobleem zijn dan dat dit te wijten is aan een vergroot linker atrium of linker ventrikel. Collageenaggregatie: bij floppy verdikte klepbladen. Dit bepaalt echter niet het verschil tussen een normale klep en een geprolabeerde.

De klepbladen
Het uitzicht van een floppy klep wordt getypeerd door aanwezigheid van overtollige klepbladen met een koepelachtige uitzetting, geprojecteerd tegen de linker atriale caviteit. In sommige van zulke klepbladen kunnen ballonerende bladen nog zorgen voor sluiting en in dat geval blijven ze dan competent. Als echter het vrije uiteinde zijn functie niet vervuld, is regurgitatie onvermijdelijk. Meestal zijn de koepelvormige klepbladen wit en verdikt. Dit is het resultaat van fibrose secundair aan de impact tussen de klepbladen (verwondingslaesies) of de tensie op het gestrekte weefsel (stresslaesies). De klep heeft een zachte consistentie en toont niet de rigiditeit zoals deze voorkomt bij een reumatische hartklep. Ten opzichte van het normale klepblad is het opake klepblad niet transparant maar eerder gelatineus. Het atriale aspect van de klepbladen is gewoonlijk glad. Wanneer er regurgitatie is, vertonen de lekkende bladen opgerolde vrije uiteinden. Een belangrijk groot onderscheid met een reumatische endocarditis is dat de commissuren van een floppy klep niet gefuseerd zijn. De klepbladen zijn niet uniform gestoord in hun structuur.
Meest frequent is het murale klepblad betrokken; geïsoleerd of tezamen met het aortische klepblad. Een geïsoleerd aangedaan aortisch klepblad is zeldzaam. Wanneer het murale klepblad vervormd is, is het doorgaans de middelste schelp die prolabeert. Voor het aortische klepblad is dit de component die het dichtst bij de posteromediale commissuur ligt.
Histologisch tonen de klepbladen grote abnormaliteiten in het collageen dat de centrale fibreuze laag vormt. Grote gebieden tonen verlies van fibreus weefsel met fragmentatie, coiling en ruptuur van individuele collageenbundels. De fibreuze laag is meestal beter bewaard aan de basis van het klepblad, maar naar perifeer neemt het myxomateuze weefsel sterk toe. Maximale destructie gebeurt rond de chordale insertie, hoewel dit ook helemaal uitgebreid kan zijn naar het klepbladlichaam. De opgerolde vrije uiteinden bestaan uit spongieusachtig weefsel. De gebieden van collageendestructie bevatten flinke voorraden glycosaminoglycanen met residueel collageen.
Aggregatie van fibrine en plaatjes wordt vaak gezien op het atriale oppervlak nabij de appositielijn en ook onder het murale klepblad en zijn junctie met de ventriculaire wand. Deze aggregaten kunnen, als ze emboliseren, verantwoordelijk zijn voor transiënte ischemische retinale en cerebrale episoden, die voor komen bij patiënten met een floppy klep. In de afwezigheid van een geschiedenis van bacteriële endocarditis, zijn de klepbladen niet gevasculariseerd en bevatten ze geen inflammatoire cellen. Calcificatie kan optreden, maar is eerder zeldzaam. Bacteriële endocarditis geldt als belangrijke complicatie.
 

De chordae tendineae
De chordae tendineae ondergaan gelijkaardige veranderingen en raken verlengd en verzwakt of juist verdikt en fibrotisch. Bij inspectie blijken majeure deviaties in vertakking en verankering aanwezig te zijn. Alle types van chordae kunnen aangedaan zijn, maar meestal niet in dezelfde mate. De chorda die de posteromediale commissuur ondersteund is het meest frequent aangedaan. De belangrijkste algemene alteratie is vermindering in aftakkingen en verankering aan de klepbladen. Het blijft controversieel of dit nu primair of secundair  gebeurt aan de klepbladdeformatie. De chordae zijn vaak dik nabij hun insertieplaats en soms ook adherent, vooral aan de koepelzijde. Het ventriculaire oppervlak van de koepel zelf toont vaak een chaotisch rangschikking van chorda-achtige wortels. De chordae van het murale klepblad schuren, wanneer verlengd, constant langs het murale endocardium van het linker ventrikel. Dit resulteert in een lineaire verdikking. In verder gevorderde stadia versmelten de individuele murale laesies hetgeen resulteert in prominente witte elevaties van het endocardium. In extreme gevallen adhereren de chordae aan de verdikte wand. Dit proces veroorzaakt effectieve verkorting van de betrokken chordae en bewegingsbeperking van het murale klepblad. Focale myxomateuze veranderingen of fibrose van het ventriculaire klepoppervlak kan histologisch oppunt gesteld worden. Sommige chordae tonen een smalle gelokaliseerde vernauwing. Men vermoedt dat hier de ruptuur zou kunnen optreden. Meestal betreft dit de chorda tendinea van de middelste schelp van het murale klepblad.

Papillairspieren en ventriculair myocard
Fibreuze laesies van linker ventriculaire endocardium met of zonder chordale adhaesies zijn goed beschreven. Deze laesies worden beschouwd als frictielaesies. Enkele rapporten hebben fibrose en verlittekening van de papillairspieren beschreven. Deze zouden het gevolg zijn van abnormale tensie en daaropvolgende ischemie van de papillairspieren mogelijk door vasoconstrictie van de spierarterie. Verder zijn er op dit gebied geen abnormaliteiten.

Concepten van pathogenese
Er zijn veel theorieën ontwikkeld sinds de voorstelling van een mitralisklep origine voor mid-systolische clicks en laat-systolisch geruis en Barlow publiceerde angiografisch bewijs dat deze geluiden correleren met mitralisklepprolaps.
De prolaps wordt verondersteld te wijten te zijn aan uitstoot van klepbladen en chordae, die vroeg-systolisch competent zijn, maar laat-systolisch een overshoot toelaten. De clicks werden toegeschreven aan abrupte tensie van klepbladen en chordae in lijn met de observatie dat deze geluiden samengaan met maximale prolaps.

-          Myocardiale theorie: Primair gebaseerd op angiografische en hemodynamische bevindingen. De myocardiale segmentale contractieanomalieën door sommige auteurs bestempeld als segmentale cardiomyopathie, kunnen theoretisch een abnormaliteit produceren in het mitralisklepapparaat. Terwijl het myocard ongetwijfeld een belangrijke rol speelt in geval van secundaire prolaps, zijn er geen pathologische bevindingen die deze rol bewijzen voor een primaire prolaps. De meeste morfologische bewijzen duiden juist eerder op een klepabnormaliteit.

-         Klephypothese: Er bestaan diverse bedenkingen. Sommigen wijten het aan primaire deficiëntie van de klepbladenstructuur. Myxomateuze degeneratie van de klepbladen wordt genoemd als onderliggend mechanisme verantwoordelijk voor de prolaps. Volgens dit concept laat de zwakheid van de dichte collageen fibreuze laag, die normaal gezien de ondersteunende structuur van de klep is, stretching van de klepbladen toe bij normale of verhoogde hemodynamische toestanden. Het resultaat is uitstoot en koepelvorming van de klepbladen en elongatie van de chordae tendineae. De fibreuze frictielaesies van de linker posterior ventriculaire wand en de fibroelastische verdikking van de chordae worden beschouwd als een secundair fenomeen. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat de zwakheid van de klepbladen te wijten kan zijn aan een genetisch bepaalde toename van de dikte van de spongieuze laag. Ondersteuning hiervoor wordt gegeven door de gekende familiale aard van de stoornis en zijn lage incidentie. Deze bevindingen kunnen geïnterpreteerd worden in termen van een autosomaal dominant overervingpatroon met variabele expressie.

In deze context stelde Read voor dat geïsoleerde floppy kleppen een “forme fruste” van Marfan syndroom zijn. Er bestaat, hoewel er geen universele associatie is, inderdaad geen twijfel dat floppy mitralisklep geassocieerd is met erfelijke bindweefselstoornissen. Floppy kleppen zijn een recente bevinding bij patiënten met Marfan, osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos, cutis laxa en pseudoxanthoma elasticum. Deze bindweefselziekten tonen verschillende biochemische defecten die als laatste gemeenschappelijke pathway de synthese van collageen en elastine aantasten.

In deze context is het syndroom van Marfan het meest prominent. De ziekte is gekoppeld aan de Marfanlocus op chromosoom 15, alwaar het gen coderend voor fibrilline, een extracellulaire matrix glycoproteïne die dient als precursor voor elastine, ligt. Echter, het gen voor fibrilline codeert voor een rangschikking van herhalende structurele domeinen hetgeen volledig analoog is aan het spectrum van de verschillende Marfanfenotypes. De genotype-fenotype correlatie wordt inderdaad nog gecompliceerder als men het gemuteerde gen achter Marfan in ogenschouw neemt. Iedere hint uit familiale geschiedenis voor een floppy klep is een reden om het fibrillinegen te controleren.

Bij osteogenesis imperfecta zit het defect in de synthese van collageen type I. Bij de type IV variant van Ehlers-Danlos gaat het om defecte collageen type III synthese. Bij cutis laxa en pseudoxanthoma elasticum is er regeneratie van elastische vezels. Variabele veranderingen in de biochemische opmaak zijn gevonden bij patiënten met geïsoleerde floppy kleppen. De accumulatie van mucopolysacchariden lijkt secundair te zijn aan de abnormaliteit van collageen en elastine. Hammer vond een afwezigheid van types II en V collageen, Lee heeft alle collageendefecten gevonden. Een defect in de collageen type III synthese in de huid van aangedane familieleden is gemeld. Cole vond verhoging in collageen types III en V en in glycosaminoglycanen, maar deze werden beschouwd als reparatiereactie op herhaaldelijke verwonding van geprolabeerde klepbladen.