Beschouwing

De diagnose van mitralisklepprolaps is niet te stellen met enkel klinisch onderzoek. Het is de regurgitatie die te horen is bij cardiale auscultatie. Dit is echter al een eerste complicatie van mitralisklepprolaps. Het is belangrijk om de klep te repareren voordat er zich verdere complicaties voordoen en de gezondheidstoestand van de patiënt achteruit gaat. Vooral de daling van de linker ventriculaire functie moet voorkomen worden, ofschoon er nog kans is op reverse remodelling.

De vroegst mogelijke diagnose kan gesteld worden met prenatale diagnostiek. De veiligste methode voor het ongeboren kind is de prenatale echografie. Hierbij kan slechts op 20 weken echo de diagnose gesteld worden. Dit heeft op dat moment geen therapeutische implicaties. Daarnaast is, gezien de leeftijdsafhankelijke penetrantie, de kans dat deze afwijking gevonden wordt toch al heel klein.

Er bestaat ook de mogelijkheid tot invasief prenataal onderzoek, dat meer informatie kan geven. Hierbij is er echter een risico op miskraam van ongeveer 1 op 100. Het risico op mortaliteit moet groter zijn dan deze 1%. Aangezien mitralisklepprolaps een prevalentie heeft van ongeveer 5%, met een kans op ernstige complicaties van 3% van de patiënten, lijkt dit ons onacceptabel. Genetisch onderzoek op latere leeftijd kan wel door een simpele bloedafname. Hierop kan dan FISH en PCR onderzoek worden uitgevoerd. Voorlopig kan dit alleen naar mutaties in het filamine A gen op het X-chromosoom. Een X-gebonden overerving kan al worden uitgesloten als een vader een aangedane zoon heeft, tenzij het een fenokopie betreft. Het is belangrijk dat er verdere inspanningen worden gedaan om de andere genmutaties te vinden. Gezien de snelheid van de ontwikkeling van de kennis rond ons DNA, is het zeker te verdedigen dat in de toekomst goedkopere genetische diagnostiek beschikbaar zal zijn. 

Echografie is de gouden standaard voor het stellen van de diagnose mitralisklepprolaps en kan op iedere leeftijd uitgevoerd worden. Het is wel de vraag bij wie echografie geïndiceerd is. Routinematig wordt een echografie niet uitgevoerd bij asymptomatische patiënten. Indien er klinisch een geruis hoorbaar is, is echografie zeker een nuttig onderzoek om te bepalen waardoor dit wordt veroorzaakt. Als een oudere patiënt komt met vastgestelde mitralisklepprolaps, hebben zijn kinderen een groter risico om aangedaan te zijn, omdat we ervan uitgaan dat er een genetische predispositie aanwezig is. De kinderen zouden dan vanaf een zekere leeftijd onderzocht kunnen worden om de prolaps vast te stellen, zodat de klep in een vroeg stadium gerepareerd kan worden en het kind geen complexere operatie hoeft te ondergaan. Er stelt zich echter een probleem als bij de eerste echografie geen mitralisklepprolaps wordt gevonden. Een jaarlijkse screening van alle kinderen van aangedane patiënten totdat er wel een eventuele prolaps wordt gevonden, is praktisch niet haalbaar, gezien de hoge kosten en de werkdruk voor de cardioloog. Echografie is dus minder geschikt als preventief onderzoek.

Voor een cardiochirurg is het nuttig de etiologie van de mitralisklep te kennen. Differentiatie tussen de verschillende degeneratieve vormen van mitralisklepprolaps gebeurt tot op heden nog te weinig. Genetische diagnostiek kan helpen bij deze differentiatie als de specifieke gendefecten hiervoor gevonden worden. Met echografie is het verschil pas te zien in een ver gevorderd stadium. In een vroeg stadium lijken de verschillende vormen sterk op elkaar. Totdat er andere diagnostische middelen ter beschikking komen, kan de cardiochirurg pas tijdens de operatie een goed beeld van de etiologie van de mitralisklepprolaps krijgen. Hierdoor is het moeilijker om vooraf de complexiteit van de operatie in te schatten.

De histopathologische diagnose kan pas gesteld worden na het wegnemen van klepweefsel en is om die reden niet geschikt als preventief onderzoek. Bij een klepreparatie wordt vaak klepweefsel weggenomen om de continuïteit van de klep te herstellen. Dit weefsel kan dan onderzocht worden om voor het nageslacht het risico op een ernstige klepaandoening beter te bepalen.

Klepreparatie is beter gebleken dan klepvervanging voor de tienjaarsoverleving van de patiënt. De linker ventriculaire functie blijft beter bewaard door het intact laten van het complete mitralisklepapparaat. Een klepprothese kan ook leiden tot complicaties als trombusformatie en mechanische malfunctie. De patiënt moet daarnaast anticoagulerende medicatie gebruiken na het plaatsen van een klepprothese. Zelfs bij heroperatie na initieel mislukt herstel is de tienjaarsoverleving nog beter dan bij een klepvervanging (76% vs 60%, p=0.05)¹⁰. De beste resultaten worden echter bekomen voordat ernstige complicaties zoals atriumfibrillatie en een verminderde functie van het linker ventrikel zich ontwikkelen.

De patiënten met een mitralisklepprolaps in het kader van een syndroom worden relatief eenvoudig gevonden, omdat voor de betreffende syndromen een goed uitgewerkte, al dan niet genetische, diagnostiek bestaat. Het zijn vooral de patiënten met niet syndromale varianten die op moment nog moeilijk vroeg te diagnosticeren zijn. Wanneer we de relatieve zeldzaamheid van deze syndromen in ons achterhoofd nemen en we beschouwen de prevalentiecijfers, kunnen we vrij snel concluderen dat de idiopatische groep de grote meerderheid vormt. Hoewel verschillende studies met verschillende cijfers komen, met een gemiddelde prevalentie tussen 3% en 5%, is het duidelijk dat het geen zeldzaamheid betreft. Studies die de prevalentie hebben onderzocht bij onderling verschillende populaties, zoals mannen versus vrouwen, op leeftijd, of op basis van lichaamsgewicht, geven bruikbare informatie over wie ‘at risk’ is en voor wie een preventief onderzoek nuttig kan zijn.
De tot nu toe vermelde diagnostische middelen in overweging nemende, kunnen we niet anders concluderen dan dat een genetisch diagnostisch onderzoek de beste optie is als preventief onderzoek. Om dit mogelijk te maken dienen echter nog drie dingen te gebeuren:

1. Er moet vastgesteld worden wie onderzocht moet worden. Redelijk voor de hand ligt het om onderzoek te beperken tot personen die ‘at risk’ zijn. Hiertoe rekenen we kinderen van aangedane ouders. De novo mutaties zijn zeldzaam, dus de hele populatie screenen lijkt ons niet aangewezen.

2. De oorzakelijke genen moeten worden ontdekt. Weliswaar heeft men het filamine A gen op geslachtschromosoom X inmiddels gevonden, er zijn nog drie loci waar zich een of meerdere oorzakelijke genen bevinden. De gepubliceerde LOD-scores in ogenschouw nemend is dit met aan zekerheid grenzende waarschijnlijk te stellen. Louter screenen op de mutatie in het filamine A gen is kansloos, gezien het feit dat er dan nog veel potentiële patiënten gemist zullen worden. Daar komt nog bij dat men over filamine A nog niet zo veel weet. Nader onderzoek kan misschien uitwijzen dat deze afwijking prima medicamenteus te behandelen is.
Wanneer echter ook de genen uit de loci op chromosomen 16, 11 en 13 gevonden zijn, kan doelgericht genetisch preventief onderzoek gebeuren, waarbij waarschijnlijk een groot deel van de potentiële niet syndromale mitralisklepprolapspatiënten ‘gedekt’ wordt. Ook hier geldt weer dat, indien deze genen gevonden zijn en de stoffen waarvoor deze coderen nader onderzocht, voor deze mutaties mogelijk een medicamenteuze behandeling ingesteld kan worden.

3. Er moet een genetisch diagnostische test beschikbaar komen die geschikt is voor dit preventieve onderzoek.
Dit laatste punt levert ons een nieuw vraagstuk, namelijk hoever men hierin moet gaan. Ofschoon het een veelvoorkomende aandoening betreft, die in een vergevorderd stadium praktisch inoperabel kan worden en aldus kan leiden tot de dood, kan men niet bepaald stellen dat het om een aandoening gaat die bij alle patiënten ernstige symptomen gaat veroorzaken, of een mutilerende ingreep noodzakelijk maakt. We moeten ons daarom afvragen of het zich loont om veel geld en moeite te steken in de ontwikkeling van een nieuw diagnostisch middel en vervolgens de uitvoering ervan. De populatie die ‘at risk’ is voor de aandoening is immers vrij groot en er zullen veel preventieve tests verricht moeten worden om allen die voorbestemt zijn tot de ontwikkeling van een niet syndromale mitralisklepprolaps op te sporen. Wanneer we, afgezien van de lage mortaliteitcijfers, kijken naar de invloed van de aandoening op de levenskwaliteit, dan valt op te merken dat deze enkel significant verlaagd is, wanneer er duidelijke klinisch symptomen zijn, dus bij 3% van de 5%.
Wij zijn van mening dat de huidige bestaande genetisch diagnostische middelen ongeschikt zijn voor preventief onderzoek naar mitralisklepprolaps binnen de gehele ‘at risk’ populatie. Wel moedigen wij de ontwikkeling van een nieuwe, liefst snelle en goedkope test aan. De aandoening heeft geen hoge mortaliteit, maar het zou een grote vooruitgang zijn als men op efficiënte wijze patiënten in een vroeg stadium kan diagnosticeren, juist omdat dit beter is voor de overlevingstijd.
Middels verder onderzoek zou men mogelijks kunnen komen tot een richtlijn voor screening vergelijkbaar met deze voor erfelijke borstkanker of colorectaal carcinoom.

Besluit
Er bestaat een genetische predispositie voor mitralisklepprolaps. Omdat er nog maar één van de minstens vier oorzakelijke genen bekend is en er nog geen afdoende genetisch screeningsonderzoek bestaat, kan men met deze genetische predispositie nog niet veel aanvatten. Voor deze aandoening met relatief laag mortaliteitrisico bestaat een gouden standaard voor de diagnosestelling; de echografie. Er zijn een goede sensitiviteit en specificiteit aan deze modaliteit verbonden, maar vaak is men op moment van echografie al ‘te laat’. Voor preventief onderzoek heeft echocardiografie weinig waarde. Het is immers een momentopname die niet in de toekomst kan kijken. Toch is een vroege diagnose belangrijk, want deze is van invloed op het chirurgisch resultaat. Een late diagnose betekent een minder hoge succesratio en een meer complexe operatie. Er is dus behoefte aan een genetische test, die makkelijk uit te voeren is en niet te duur is, maar eerst moeten de oorzakelijke genen nog ontdekt worden.